Nën presionin serb dhe përballë ujdisë së krerëve shqiptarë me anzhuinët e Napolit, qysh në vitet e para të shek. XIV Perandoria Bizantine u detyrua të braktiste Durrësin, Krujën dhe territoret e tyre, duke mbajtur viset në jug të rrjedhës së lumit Shkumbin. Pushteti bizantin u ruajt pak a shumë në mënyrë të qëndrueshme në trevën që përfshinte viset e Myzeqesë, Vlorës, Beratit, Tomorricës, Këlcyrës, Skraparit, Ohrit, Korçës, Kolonjës e Kosturit. Viset poshtë Vlorës e rrjedhës së Vjosës vazhduan, kur më shumë e kur më pak, të bëjnë pjesë në Despotatin e Artës (Epirit). Territoret e fituara rishtazi në veri të tij, Perandoria Bizantine i organizoi në një njësi të veçantë politiko-administrative, Despotatin e Beratit. Qyteti buzë Osumit, përveçse qendër e rëndësishme strategjike, fitoi tani një profil të plotë edhe përsa i përket zhvillimit ekonomik. Roli i tij u rrit së tepërmi pas shkëputjes të rrugës së vjetër Egnatia nga sfera e sundimit bizantin. Berati u bë pika kulmore e arteries së re që lidhte pellgun e Ohrit me portin e Vlorës, e cila u bë porti kryesor bizantin në Adriatik. Gjatë fundit të shek. XIII dhe gjysmës së parë të shek. XIV, në Vlorë shënohet një lëvizje e pazakonshme mallrash. Kanina vazhdonte të luante edhe tani rolin e një kështjelle në mbrojtje të Vlorës. Por Kanina ishte njëherësh rezidenca e parapëlqyer për aristokracinë e krahinës si dhe qendër peshkopale, së cilës perandor Androniku II Paleologu i rikonfirmoi më 1307 të drejtat dhe privilegjet e vjetra.
Përfaqësues i drejtpërdrejtë i pushtetit bizantin në Despotatin e Beratit ishte qefaliu, që ishte para së gjithash një funksionar ushtarak. Në dokumentet e kohës ai cilësohet si “qefaliu i Beratit”, por edhe “qefaliu i Vlorës”. Në fakt, edhe rezidenca fikse e tij luhatej midis këtyre dy qendrave, që ishin më të rëndësishmet e despotatit. Me qëllim që qefaliu të mbahej sa më shumë nën kontroll, pushteti qendror e vuri atë nën vartësinë e një funksionari epror, i cili ushtronte pushtet të pakufizuar në despotat. Të tillë “guvernatorë të përgjithshëm” në Despotatin e Beratit dëshmohen që nga viti 1277. Ata zgjidheshin gjithmonë nga rrethi familjar i perandorit dhe mbanin tituj të lartë, si megas dukas, despot, protovestiar. Nëse këta zgjidheshin gjithmonë nga rrethi më i afërt familjar i perandorit, qefalitë ishin shpeshherë përfaqësues të aristokracisë lokale. Shqiptarë ishin, p.sh., qefaliu i parë i Beratit, me emrin Stano (1277), ose Gjon Pikerni (1314). Nivelet më të ulëta të administratës dhe të ushtrisë së despotatit përfaqësoheshin në pjesën dërrmuese nga elementi vendas. Fisnikë nga familjet Matrënga, Skurra, Muzaka, Ganxha, Frëngu etj. përmenden vazhdimisht në jetën politike të Despotatit të Beratit. Por tashmë shumë prej këtyre po e shfrytëzonin postin dhe autoritetin për të ndërtuar pushtetin e tyre të pavarur.
Despotati i Beratit fitonte një rol specifik në kuadrin e Perandorisë Bizantine të shek. XIII-XIV. Përveçse përfaqësonte “portën” e vetme bizantine drejt Perëndimit, ai formonte edhe barrierën kryesore përballë ekspansionit të Serbisë drejt jugut. Por, nga ana tjetër, Despotati i Beratit ishte edhe pikëmbështetja nga ku Perandoria Bizantine ushtronte presion mbi Despotatin fqinjë të Artës (Epirit). Ky vazhdonte të ishte, qysh nga viti 1204, një formacion i pavaruar. Despotët e tij bizantino-italianë nga familjet Engjëlli e Orsini, gjatë gjithë viteve 1270-1330 u përpoqën të ruanin pushtetin e tyre kundrejt perandorëve të Bizantit, të cilët këmbëngulnin ta quanin Despotatin si “tokë të tyre”, ndërsa despotët e tij si “vasalë” të perandorëve bizantinë. Për të siguruar mbështetje ndaj presionit bizantin, despoti Niqifori I Engjëlli pranoi, më 1294, të bëhej vasal i anzhuinëve të Napolit. Më 1320, despoti tjetër, Nikolla Orsini, kërkoi t’i vinte tokat e tij nën mbrojtjen e Venedikut, duke njohur këtë për kryezot. Nga ana tjetër, despotët e dobët të Epirit nuk ishin në gjendje të mbyllnin çdo portë dhe të kërkonin ballafaqim me Bizantin. Pothuaj të gjithë ata, pas Mihalit II Engjëll (1230-1268), ishin martuar me princesha nga oborri bizantin.
Sidoqoftë kjo lojë e despotëve të Artës, për ta mbajtur mirë sa me anzhuinët e Napolit, aq edhe me perandorët e Bizantit, shpehherë rezultoi të ishte e rrezikshme. Në vitin 1303 e 1306 anzhuinët u shfaqën me ushtri nën muret e Artës për të kërkuar përmbushjen e detyrimeve që rridhnin nga vasaliteti i despotit Thoma (1296-1318). Po ashtu, në vitin 1314 ushtria dhe flota e Despotatit të Beratit, nën komandën e qefalisë Gjon Pikerni dhe protontinit të Vlorës, Gjergj Ganxha, kryen një inkursion mbi Artën nga toka e nga deti. Disa vjet më vonë, më 1308, Janina bashkë me pjesën më të madhe të Vagenetisë (Çamërisë) iu aneksua Despotatit bizantin të Beratit. Si qeveritar të këtij territori të ri bizantin, perandori Androniku II Paleolog caktoi komandantin shqiptar, sebastin Skurra.
Dhjetëvjeçarët e fundit të pranisë bizantine në Shqipëri, përkatësisht në Shqipërinë e Poshtme, karakterizohen nga dy dukuri që e bënin gjithnjë e më formale lidhjen e saj me Bizantin. Nga njëra anë, ushtria dhe administrata bizantine mbusheshin gjithnjë e më shumë me elementin vendas, kurse, nga ana tjetër, po zgjerohej vazhdimisht numri i zonave autonome, ku pushtetin real e ushtronin krerët dhe zotërit e vendit. Njoftimet historike të viteve 30 të shek. XIV bëjnë të ditur se atë kohë Perandoria Bizantine vazhdonte të ruante kontrollin e saj kryesisht nëpër qytetet dhe kështjellat e Despotatit të Beratit. Rrethinat e tyre, sidomos zonat e brendshme dhe malore, qeveriseshin tashmë nga fisnikët vendas. Me qëllim që t’i mbante të lidhur pas vetes krerët shqiptarë, Perandoria Bizantine u detyrua ta njihte edhe me marrëveshje të veçanta (synthekai) pushtetin e tyre, madje duke i shpërblyer edhe me tituj të lartë bizantinë. Atë kohë, Andrea I Muzaka, zoti i fuqishëm i viseve mes Ohrit, Kolonjës e Beratit, u shpërblye me titullin e lartë bizantin të “despotit”, që ishte i dyti në hierarkinë e titujve bizantinë, pas atij të perandorit. Të tjerë fisnikë shqiptarë u nderuan me të tjerë tituj të lartë, si sebastokrator etj.
Megjithatë tensioni midis pushtetit bizantin dhe aristokracisë vendase shqiptare doli në pah gjatë luftërave civile në Bizant (1321-1328) dhe shpërtheu hapur pas ardhjes në fuqi të perandor Andronikut III Paleolog (1328-1341). Midis viteve 1328-1333 Andronikut III iu desh të drejtonte vetë disa fushata ushtarake për të nënshtruar shqiptarët e Ohrit, Devollit, Kolonjës, Epirit e të Thesalisë. Sipas fjalëve të historianit bizantin Johan Kantakuzeni, pjesëmarrës dhe kryekomandant në ato operacione, shqiptarët jetonin në autonomi dhe nuk e njihnin pushtetin e perandorit.
Por kryengritjet shqiptare shpërthenin në vatra të reja, sapo që ushtritë bizantine arrinin të shuanin të mëparshmet. Aty nga mesi i viteve 30 ato mbërritën në shkallën më të lartë të pjesëmarrjes dhe të organizimit të tyre. Atë kohë të pakënaqur nga politika e re centralizuese e këtij perandori dhe të vendosur të shkëputeshin njëherë e mirë nga Bizanti, krerët shqiptarë ngritën në këmbë krahina të tëra. Në Vlorë, Berat, Këlcyrë, Skrapar, Kolonjë e në Ohër, në Epir dhe në Thesali, kryengritësit shqiptarë sulmuan qytetet dhe kështjellat bizantine dhe pjesërisht i morën ato.
Kryengritja shqiptare e shtyu perandorin Androniku III Paleolog të ndërmerrte një fushatë të madhe ushtarake në Shqipëri. I shoqëruar nga domestiku i madh, Johan Kantakuzeni, perandori bizantin hyri në tokat e Despotatit të Beratit në pranverën e vitit 1336. Ushtria bizantine, bërthamën e së cilës e përbënin repartet e zgjedhura me mercenarë osmanë, i shtypi me ashpërsi flakët e kryengritjes. Fshatra të tëra u dogjën, ndërkohë që popullsisë iu rrëmbyen pasuri të paçmueshme në të holla, në produkte e në bagëti. Kantakuzeni flet për 300 mijë kokë qe, 5 mijë kuaj e 1 milion e 200 mijë krerë dhen të rrëmbyera pronarëve shqiptarë. Shtypja e kryengritjes shkaktoi valën e parë të madhe të eksodit shqiptar drejt jugut. Mjaft familje fisnike shqiptare u detyruan të lënë gjënë dhe pronat e tyre dhe të vendoseshin në Peloponez. Të tjera u përpoqën të gjejnë shpëtim në Durrësin anzhuin dhe të marrin rrugën e Italisë.
Shtypja e dhunshme e kryengritjes në Despotatin e Beratit përcaktoi rënien e lëvizjes edhe në trevat e tjera. Despina e Epirit, Ana, dhe bashkësitë shqiptare të Thesalisë pranuan më në fund të njihnin pushtetin bizantin.
Megjithatë, rivendosja e pushtetit bizantin në trevat e Despotatit të Beratit, të Despotatit të Epirit dhe të Thesalisë nuk e pati jetën e gjatë. Tensioni antibizantin në këto vise vazhdoi të mbetej i gjallë, dhe me vdekjen e perandorit Androniku III (1341), kryengritjet morën një hov të ri. Tashmë pasardhësit e Andronikut III, të angazhuar në një luftë të re për fronin dhe të ndodhur përballë një ofensive të re të Serbisë drejt Jugut, nuk mund të merreshin me kryengritjen shqiptare. Për rrjedhim, bizantinët u detyruan të lënë në duart e kryengritësve shqiptarë edhe kështjellat e tyre të fundit në Shqipëri.
